乙肝前沿观点，HEPDART2021大会介绍，实现HBsAg消失设想

在HEP DART 2021大会上，加拿大多伦多肝病中心研究人员Adam Gehring介绍了一项课题，即我们是否需要直接免疫调节药物来实现乙肝表面抗原（HBsAg）消失？接下来，让我们看看临床科研人员为慢乙肝药物开发带来哪些前沿观点。

乙肝前沿观点，HEPDART2021大会介绍，实现HBsAg消失设想

一、新机制药物潜力和局限性

研究人员认为，使乙肝表面抗原消失和慢性乙肝（CHB）实现功能性治愈是两个独立的终点，从乐观的角度看，这两个终点都是可以实现的。表面抗原消失并不直接表明慢乙肝患者已经实现功能性治愈，它代表着血清中HBsAg的丢失。

功能性治愈是指在有限时间治疗后，能够维持乙肝表面抗原阴转（消失），而不再需要抗病毒治疗。目前，全球正在进行的针对慢乙肝的直接作用抗病毒（DAA）疗法，其目标是对乙肝病毒具有新作用机制的药物靶点。

其中，包括 RNA干扰（siRNA，反义寡核苷酸）、乙肝表面抗原分泌抑制剂（S-抗原转运抑制寡核苷酸聚合物，STOPs；核酸聚合物 NAPs）和抗HBsAg单克隆抗体，这几种新机制研究药物已经证明，具有从体内消除血清HBsAg的能力。

大会上，加拿大多伦多肝病中心研究人员同时也表示，虽然它们具有相当潜力，但在实现功能性治愈方面仍然存在问题，因为这些研究药物都没有靶向共价闭合环状DNA（cccDNA）或表达HBsAg的整合DNA。因此，在使用这些研究药物的过程中，如果能够进一步地唤醒免疫反应，这种情况被科学界认为是清除含有cccDNA或从肝细胞中清除表达HBsAg的整合DNA所必需的。

二、总结观点

小番健康结语：研究人员的意思其实并不难理解，观点大致可以归纳总结为：全球已有一些新机制研究药物可以把乙肝表面抗原水平降至低水平甚至消失，但是，这些新机制，例如，基因沉默疗法、HBsAg抑制剂、HBsAg单克隆抗体等在发挥直接抗病毒作用的同时，可能还需要进一步地唤醒慢乙肝受试者的免疫反应。

因为这些新机制研究药物还不具有直接靶向cccDNA或整合的HBVDNA的能力，这时就需要增加直接作用的免疫调节剂来消除cccDNA和整合HBVDNA。研究人员所表达的意思也比较明确，如siRNA+一种直接免疫调节剂、ASO分子+直接免疫调节剂等组合疗法，这些与免疫治疗相结合的策略可能更有助于功能性治愈HBV。

cccDNA，它是乙肝病毒微染色体，在受感染的肝细胞核中作为病毒转录模板，可以维持慢性HBV感染，并且它还是慢乙肝在接受抗病毒药物后病毒清除失败和病毒反跳的主要原因。全球现有获批疗法，如核苷（酸）类似物（NAs），这种方法可以有效抑制病毒复制并阻止疾病进展，但通常NA是需要长期给药的，也可能是终身用药。基于上述认为，目前已有相当在研乙肝新药正在进行联合用药临床试验中。